程颖：尿素细胞在小细胞肺癌临床研究中的进展

循环蛋白质( Circulating tumor cells，CTCs)作为一种可替代原发的“气体活检骨头”，已在移往适度乳胰脏、癌和结直肠癌中会用于高鲜血压评论者。小蛋白质心肌梗塞(Small celllung cancer，SCLC)组织骨头；也偏低，且不足必需的受控住院移往和预测高鲜血压的生物学遥相呼应。有数年来原始数据量化者CTCs在SCLC中会的临床研究应用应用领域顺利完成了探究适度原始数据量化，发掘出CTCs对SCLC的检验、有系统，受控住院、移往，称之为标、高鲜血压以及设立个体化用药方案等有着举足轻重本质，本文就CTCs在SCLC临床研究应用应用领域中会的原始数据量化十分困难不作综述。

一、SCLC患儿CTCs的探测作规

CTCs的探测作规主要有流式蛋白质探测技术( fluocytometry，FCM)、逆转录一转录链反应(reverse-transcriptionPCR，RT-PCR)、CellSearch种系统、CTC芯片(CTC-chip)技术和膜滤过裂解蛋白质技术(isolation by size of epithelial tumor cells．ISET)等，其中会CellSearch种系统因其半自动化的操作作规平台，较高的特异适度、持久适度和可重复适度，视作最常应用应用领域的CTCs探测作规。

晚在2004年，Allard等年末应用应用领域CelISearch规探测了99亦然心肌梗塞（仍未列举SCLC亦然数）患儿的CTCs，随后Nagrath等采唯CTC-chip规探测了55亦然心肌梗塞患儿外周鲜血C TCs。2009年以后的原始数据量化多采唯CeIISearch规探测SCI．C患儿外周鲜血CTCs，然而该作规由于对不足上皮蛋白质特征的蛋白质会出现漏检或许，且与免疫磁珠及抗体混合的CTCs无规唯某些后续的探测，临床研究应用应用领域受到单单。

有数年来，随着纳米信息技术的发展，特异适度CTCs表面遥相呼应的特异适度识别分f修饰的纳米材料混合微流控技术的CTCs探测平台的原始数据量化受到较广重视，2013年，《自然环境》（Nature）杂志将CTCs纳米探测被选为最具创新适度和转化发展潜力的检验非常实质性，科研成果值得一提。但就目前来看，基本的CTCs探测作规各有利弊，没有原始数据量化证实哪种作规对SCLC的CTCs探测非常有优势。着眼期望，亟需联合开发特异适度、持久适度非常高的CTCs探测技术，为SCLC的基础和临床研究原始数据量化带给突破。

二、CTCs在SCLC临床研究应用应用领域中会的原始数据量化现状

（一）CTCs计算与SCLC的检验、有系统

有数年来多项原始数据量化显示CTCs计算低水平与SCLC的检验、有系统有密切关系0 2009年Tanaka等应用应用领域CeIISearch规探测了1 50亦然7.5ml外周鲜血CTCs，其中会心肌梗塞1 25亦然、非恶适度25亦然，心肌梗塞患儿有数116亦然非小蛋白质心肌梗塞(non-small cell lung cancer，NSCLC)和9亦然SCLC。

原始数据量化调查结果SCLC患儿CTCs阳适度率为66.70-/0（6亦然／9亦然），明显高于NSCLC患儿的CTCs阳适度率(胰脏25.9%，鳞癌40.9%；胰脏对比SCLC，P

同年，Hou等应用应用领域CeIISearch规探测了50亦然初治的SCLC患儿外周鲜血CTCs，有数20亦然单单期SCLC (limited disease，LD-SCLC)患儿和30亦然较广期SCLC(extensive disease，ED-SCLC)患儿，曲率半径期ED-SCLC及LD-SCLC患儿的中会位CTCs计算共五237和2个/7.5ml鲜血，7亦然仍未检出CTCs的患儿原则上为LD-SCLC，证明CTCs计算低水平与SCLC有系统无关。

相似的事实在2012年被日本历史学家Naito等证实，原始数据量化者在51亦然SCLC患儿中会立用CeIISearch规探测曲率半径期CTCs低水平，调查结果ED-SCLC,患儿的中会位CTCs计算为9.5个f 7.5ml鲜血，而LD-SCLC仅为1个／7.51111鲜血，实质性证明ED-SCLC患儿的CTCs低水平高于LD-SCLC患儿。

（二）CTCs称之为标SCLC的及高鲜血压

CTCs是否可作为称之为标SCLC和高鲜血压的有救称之为f,匙原始数据量化者们一直在探讨的解决办法。Houi等在2009年通过CellSearch规探测了50亦然SCLC患儿(LD-SCLC20亦然，ED-SCLC30亦然)的CTCs，发掘出CTCs>300个/7.5ml鲜血的患儿及CTCs

曲率半径期CTCs>=50和

在该原始数据量化中会SCLC患儿的高鲜血压并不一定值主角8个/7.5ml鲜血，以此将患儿分为CTCs>=8及

Hiltermann等在2012年同样应用应用领域CellSearch规探测59亦然SCLC患儿在曲率半径期、1短周期化学治疗后及4短周期化学治疗结束后外固鲜血CTCs低水平，其中会ED-SCLC患儿38亦然，LD-SCLC患儿2 1亦然c曲率半径期有43亦然患儿(730-/o)CTCs≥2个/7.5ml鲜血，CTCs>215个/7.5ml鲜血和CTCs

经过1短周期化学治疗后患儿CTCs低水平明显降低，且1短周期化学治疗后CTCs

原始数据量化者推断CTCs低水平是SCLC高鲜血压的统一影响因子，其中会1短周期化学治疗后CTCs低水平是SCLC和高鲜血压最强的预测因子。

2013年ASCO发表的ECOG1508原始数据量化中会，原始数据量化者在此之后在155亦然ED-SCLC中会加入特异适度用药，并对其中会123亦然患儿曲率半径期CTCs顺利完成探测，调查结果特异适度用药仍未能缩减ED-SCLC患儿的PFS和OS，但发掘出曲率半径期CTCs≤l00和CTCs>100个／7.5ml鲜血的mPFS共五4.4和4.3个月底（P=0.07），OS共五10.7和7.2个月底(P=0.01)。原始数据量化者视为虽然特异适度用药不想能进一步提高ED-SCLC患儿的PFS和OS，但却发掘出了CTCs或许是SCLC患儿的高鲜血压遥相呼应。

最有数，Igawa等在此之后应用应用领域OBP-401试验探测SCLC患儿外周鲜血CTCso应用应用领域OBP-401试验探测乳胰脏和前列腺癌患儿CTCs的无关原始数据量化已有末期另据。原始数据量化扩展到30亦然韧治的SCLC患儿，29亦然患儿(96%)外周鲜血CTCs阳适度。在曲率半径期，21亦然患儿CTCs

（三）CTCs受控SCLC的住院和移往

基本的原始数据量化断定通过探测CTCs的出现来受控SCLC的住院和移往有着举足轻重的临床研究本质o Tanaka等原始数据量化发掘出CTCs低水平‘j 125亦然心肌梗塞患儿（有数9亦然SCLC患儿）十分困难明显无关，特别是与远处移往密切（AUC-ROC 0,873 p

基于这些原始数据，所作视为CTCs可作为受控心肌梗塞远处移往的生物学标记物。Natio等原始数据量化发掘出SCLC在曲率半径期、用药结束后及住院后CTCs的阳适度率共五68.6%、26.5%和67.6，上会SCLC住院后外周学CTCs低水平升高，愈演愈烈远处移往脏器的数目为0、1和>=2的患儿其中会位CTCs计算共五2.0、7.5和21个/7.5ml鲜血,上会CTCs低水平与远处移往脏器的数目有关，远处移往越多，CTCs计算越高（p

三、CTCs在SCLC临床研究应用应用领域中会的探究斜向

住院和移往是造成患儿用药失败和死亡的主要情况，安然无恙的住院和移往并采敢鼓励必需的用药新政策可显著进一步提高患儿猎食能力。然而，由于SCLC不足能够受控住院和移往的生物学遥相呼应，且正因如此影像学检查无规发掘出微移往灶及细微残余溃疡，造成愈演愈烈住院和移往的SCLC患儿不能及时接受检验和用药。

临床研究中会部分LD-SCLC的患儿高鲜血压相似之处较大，上会有些单单期的患儿在检验时或许已愈演愈烈了影像学不能发掘出的微移往而视作潜在的较广期患儿。通过探测外周鲜血CTCs的出现及数目改变从而对SCLC患儿肝细胞状态顺利完成数据处理、静态地受控和评论者，安然无恙的住院、移往，将有助于临床研究医生对用药尽早的认清和用药消除方案的同样，但是否是CTCs的数目或改变值为多少时能够精确反映SCLC的住院或移往尚不明确，需要非常多的循证医学证据不作赞成。

CTCs在称之为标SCLC患儿用药方面的应用应用领域尚处于探究期中会，用药步骤中会CTCs数目的改变与SCLC患儿化学治疗的无关适度及其与SCLC患儿放疗尽早的同样等解决办法在期望需大量的临床研究原始数据量化。有数5年，对CTCs是否可作为SCLC患儿高鲜血压称之为标的原始数据量化逐渐有所增加，但SCLC最佳的高鲜血压CTCs并不一定值不得而知确知，争论颇多。

其中会3项来自Hou、Naito、Hiltermann的原始数据量化将SCLC的高鲜血压CTCs畀定值分别主角为50、8和2个／7.5ml鲜血，相似之处相当大，这或许与原始数据量化采唯的统计学作规不尽相同以及入组样本量较少有关。有数来意大利历史学家Normanno等见解将ED-SCLC和LD-SCLC患儿拆成原始数据量化，对曲率半径期、l短周期化学治疗后CTCs以及用药前后CTCs的改变值分别主角高鲜血压并不一定值，为期望的原始数据量化提供了新的思路。笔者所在的科研小组也亦然致力于而今SCLC患儿高鲜血压最佳CTCs并不一定值的原始数据量化，结果令人盼望。

的个体化用药是用药模式的发展斜向。SCLC患儿对化学治疗药物的反应共存明显的共同点，其主要情况或许与复杂的异质适度、表观相似之处及多态适度有关。所以，逐步明晰SCLC的基因学特征对发挥作用真亦然本质上的SCLC个体化用药尤为举足轻重。有数来而今历史学家王洁等原始数据量化人员通过应用应用领域单蛋白质基因测序方式对患儿单个CTC顺利完成原则上基因、外显子基因测序。

在此项原始数据量化中会，谢晓亮教授问世的多重退火和环化循环的倍增技术(MAIBAC)，成功发挥作用了对患儿外周鲜血单个CTC的原则上基因倍增和剖面测序，在单个蛋白质低水平探测原则上基因基因拷贝数相异(CNVs)和单核苷酸相异(SNVs)o单蛋白质低水平CTCs基因测序技术可及时提供如乙型肝炎基因突变等个体化用药所需的举足轻重资讯，同时也为期望SCLC特异适度药物的联合开发提供技术赞成。

SCLC组织骨头难于获取，限制了后续各项正因如此原始数据量化的开展，而利用CTCs紧密混合的SCLC循环蛋白质移植瘤( CTC-derived explants，CDXs)数学模型，有望消除这一困难重重难题。最有数，Hodgkinson等在此之后将6亦然ED-SCLC患儿lOml外周鲜血中会的CTCs提取后药剂到免疫缺陷人肝细胞皮下，结果在4只人肝细胞人身形成了CDXs，证明SCLC患儿的CTCs有着致瘤适度。

同时应用应用领域CelISearch规探测这6亦然SCLC患儿的CTCs，调查结果成功形成CDXs的4亦然患儿的CTCs计算原则上>400个／7.5ml鲜血，而另外2亦然仍未形成CDXs的患儿其CTCs计算共五222和20个／7.5ml鲜血，上会SCLC的CTCs致瘤适度与外周鲜血CTCs教量有关。实质性量化发掘出相较于化学治疗持久适度SCLC，化学治疗乙型肝炎适度SCLC患儿的CDXs倍增时间段较短、土壤非常迅速。对3亦然CDXs获取顺铂和依托泊苷化学治疗药物，其持久适度顺序为CDX3>CDX2>CDX4，附加患儿的OS共五9.7.3.5.0.9个月底，上会对CDXs顺利完成排泄药敏试验可以间接反应患儿猎食时间段。

该原始数据量化显示部分SCLC的外周鲜血CTCs有着干蛋白质功能适度，可顺利完成排泄培养、形成与原发高度相似的CDXs，为SCLC患儿的排泄药敏试验、乙型肝炎程序量化等一系列正因如此原始数据量化提供了足量的组织，消除了SCLC患儿骨头；也偏低的解决办法。

事实

从现唯的原始数据量化可以看出，虽然CTCs在SCLC中会的临床研究应用应用领域仍处于探究期中会，但前景宽广。目前，诸多转化适度原始数据量化亦然在顺利完成中会，相信随着原始数据量化的不断深入，CTCs有望视作SCLC的轻而易举，盼望CTCs在SCLC的应用领域中会为我们带给惊喜。

编辑： 碧